Bicuspid主动脉瓣(BAV)是最常见的心脏瓣膜出生缺陷，是任何类型的最常见的先天缺陷之一，影响全世界约7000万人。健康的主动脉瓣有三个小叶;在BAV疾病中，两个小叶融合在一起，损害了瓣膜的功能。在许多患有BAV的个体中，最终必须通过心脏手术来更换或修复瓣膜。

南卡罗来纳医科大学(MUSC)的一组研究人员发现，控制纤毛生成的基因突变，从细胞表面突出的微小天线，与BAV的发展有关。

在网上公布的2019年8月7日在杂志上的一篇文章流通，该团队使用动物模型和人类的数据显示，BAV病及主动脉瓣狭窄由exocyst，梭复杂，移动纤毛货物细胞膜的破坏所引起并允许纤毛的发育和纤毛生产的缺陷。

大多数细胞都有纤毛，这有助于他们“感知”周围环境。

“你可以把纤毛想象成细胞用来传递信息的小天线，”Diana Fulmer博士说。MUSC的候选人和手稿的主要作者。“在心脏瓣膜中，纤毛在发育过程中起到信号传导中枢的作用，协调细胞和细胞外基质如何​​排列形成成熟组织。”

直到最近，医学界才开始意识到纤毛是如何参与人类健康和疾病的。

“直到20年前，人们都写道，纤毛是退化的细胞器并且没有功能，”医学博士，医学博士和MUSC肾脏病学系主任，该文章的共同高级作者Joshua H. Lipschutz说。“现在，这里有一整片ciliopathies。”

Russell A. Norris，博士，MUSC再生医学和细胞生物学系医学副教授，心脏瓣膜生物学和遗传学专家，是该手稿的共同高级作者。Norris首先开始怀疑纤毛是否参与了BAV疾病，他发现患有某些纤毛病或纤毛疾病的患者也患有BAV疾病。这一观察结果与Lipschutz合作，后者研究常染色体显性多囊肾病或ADPKD，这是一种影响肾脏的纤毛疾病。

“我们知道ADPKD患者的心脏缺陷发生率要高得多，包括二尖瓣主动脉瓣疾病，”Lipschutz说。“因此，有一个非常强大的临床关联。”

Norris和Lipschutz与Bususpid主动脉瓣膜联合会主任，哈佛医学院麻醉学副教授Simon Body博士一起撰写了一份合作赠款，以了解纤毛是如何导致BAV疾病的。“这真的是一次真正的合作，”Lipschutz说。该补助金由美国心脏协会资助。

研究人员首先将健康成人和成人的基因组与BAV疾病进行了比较。在全基因组关联研究中，基因组中最相关的差异发现在通过exocyst调节纤毛发生中重要的基因中或附近。

然后使用动物模型确定中枢外泌蛋白Exoc5中的突变是否在其他生物中引起疾病​​。在斑马鱼中敲除或“禁用”Exoc5基因会严重阻碍心脏血流，导致心脏功能不良和早逝。斑马鱼也出现了其他ciliopathies的迹象。

值得注意的是，将正确的Exoc5基因序列注入斑马鱼可以防止它们发生心脏缺陷，从而证明这种突变导致了这种疾病。

研究人员随后在小鼠中禁用了Exoc5基因，特别是在构成心脏瓣膜的细胞中。具有两个复制的残疾基因的小鼠在发育期间早期死亡。只有一个残疾基因拷贝的小鼠出生，但BAV疾病发病率高，纤毛生成问题。

患有BAV疾病的人经常在其主动脉瓣上发生钙化，导致瓣膜开口狭窄或变窄。这可能导致心脏内严重的功能缺陷，并且是手术的主要指征。

有趣的是，具有禁用的exocyst基因的小鼠也发育了钙化的主动脉瓣并且具有显着更大的主动脉根。

“我们在人们看到了同样的事情，”Lipschutz说。“这为我们提供了一个很好的疾病动物模型。”

该研究提供了对BAV疾病起源的新见解。