(宾夕法尼亚州费城)-就像用一条蠕虫抓两条鱼一样，用一种药物治疗两个问题是有效的，但极其困难。特别是对于新的糖尿病药物，其中一种药物旨在解决糖尿病的两种主要并发症-血液中脂质和葡萄糖过多-治疗益处虽然很大，但往往伴随着对心脏的危险毒性作用。

这些被称为PPARα/γ双重激动剂的药物为何以及如何导致糖尿病患者心脏功能障碍尚不清楚。但是，现在，在JCI Insight杂志上发表的一项新研究中，坦普尔大学Lewis Katz医学院(LKSOM)的科学家首次表明，双重PPARα/γ糖尿病药物对PPARα/γ糖尿病的产生和功能具有深远的毒性作用。线粒体，为细胞供电的微小能量工厂。

康斯坦丁诺斯·德罗萨托斯(Konstantinos Drosatos)博士解释说：“我们发现一种激动剂tesaglitazar对PPARα和PPARγ受体的联合激活阻止了与线粒体生物发生和能量产生有关的蛋白质的活性，包括一种名为SIRT1的蛋白质。” LKSOM转化医学中心和代谢疾病研究中心的药理学和助理教授，以及这项新研究的高级研究员。“当我们用白藜芦醇重新激活SIRT1时，白藜芦醇是一种众所周知的抗氧化剂，它在葡萄皮中的存在降低了心脏毒性，并且在替格列塔扎治疗的小鼠中维持了脂质和葡萄糖水平的双重降低。”

PPARα和PPARγ受体激活的作用就像研究人员试图诱饵的鱼一样。PPARα受体与诸如贝特类的分子结合，这有助于降低血液中的甘油三酸酯水平并增加高密度脂蛋白(HDL)(通常被称为“对心脏有益”的脂肪)的水平。同时，PPARγ受体附着有助于降低血糖水平的分子。

流行的糖尿病药物称为噻唑烷二酮(TZD)，其中包括吡格列酮和罗格列酮(后者以Avandia的形式出售)与PPARγ受体结合。由于这些药物单独服用对心脏毒性有疑问，因此出现了通过单一药物双重PPARα/γ激活的想法-一种在理论上成功诱引两条鱼的诱饵-降低脂质和葡萄糖的综合作用PPARα/γ共激活。

为了了解为什么这些新药与TZDs相比，心脏毒性要高得多，甚至更多，Drosatos博士及其同事对用双重PPARα/γ激动剂替沙格列扎治疗的糖尿病小鼠进行了一系列研究。尽管血液中的甘油三酸酯和葡萄糖水平降低，但小鼠仍出现心脏功能障碍。对来自患病动物的心脏组织进行的分子分析表明，称为心脏PPARγ辅助激活剂1-α(PGC1α)的蛋白质的表达和激活显着减少，该蛋白质在线粒体的生物发生中起关键作用。这种降低伴随着SIRT1表达和线粒体丰度的降低。

然后，研究人员重复了他们的实验，这次是用替格利他沙与白藜芦醇(作为SIRT1的激活剂)联合治疗糖尿病小鼠。与仅使用替格列扎的治疗相比，用两种药物联合治疗的小鼠的心脏毒性降低，并且其心脏细胞显示出正常的线粒体功能。

Drosatos博士说：“现在，我们对使用双重PPARα/γ激动剂治疗会产生心脏毒性有了更清晰的认识。”“这使我们能够更有效地指导未来靶向PPAR的药物的开发。”

该小组的下一个目标之一是进一步阐明调节PPAR药物作用的信号传导途径，以鉴定单个靶标-一种蠕虫捕获一条真正的大鱼。Drosatos博士补充说：“通过靶向较少的蛋白质，应减少担心的毒性作用。”