波士顿-(2019年7月29日)-哈佛医学院附属机构乔斯林糖尿病中心的研究人员解锁了清楚识别2型糖尿病患病β细胞的关键。这一发现具有研究和治疗意义。

糖尿病的研究依赖于研究人员从健康细胞中分选患病细胞的能力。多年来，研究人员注意到，对这些细胞进行的典型RNA测序分析很难将2型细胞与未患病的对照细胞分离。研究人员意识到，尚未发现的患病细胞与健康细胞之间必须有根本的区别。

现在，乔斯林(Joslin)的研究人员发现了这种差异。他们报告说，信使RNA甲基化的变化(特别称为m6A)会影响β细胞的功能。在甲基化过程中，某些分子以可逆方式与mRNA相互作用，以打开或关闭各种遗传开关。甲基化在DNA之上的水平上起作用-因此它不在基因中编码，但它是基于环境触发因素起作用的。

这项发表在《自然新陈代谢》上的研究表明，甲基化水平的降低导致功能正常的β细胞发育所需的许多蛋白质的表达降低。该工作是在HMS医学教授Rohit N. Kulkarni博士的实验室中完成的;玛格丽特·A·康格尔顿(Margaret A. Congleton)胰岛细胞与再生生物学科联合主席。

“我们发现m6A mRNA甲基化能明显比基因表达更好地隔离人类2型糖尿病胰岛和对照组，并且m6A对β细胞生物学至关重要。”研究的主要作者Dario F. DeJesus说道。乔斯林(Kuslin)库尔卡尼实验室(Kulkarni Lab)的博士后。

在过去的十年中，技术的进步使这项工作成为可能，从而使研究人员能够探索信使RNA与周围环境的相互作用。

经过一连串的分析，研究人员能够追踪2型糖尿病胰岛细胞发生哪些甲基化差异，进而追踪哪些蛋白质受到mRNA甲基化的影响。

Kulkarni博士说：“在2型糖尿病的情况下，似乎能够编码许多蛋白质的mRNA甲基化程度低，这意味着2型糖尿病患者的甲基化程度比对照组低。”“这很重要，因为甲基化决定了转录物发生什么变化(或mRNA用于产生新蛋白的代码)。但是，如果mRNA的甲基化程度较低，那么它可能无法正确制造该蛋白或可能使其降解。 “。

他们发现这种低甲基化作用导致许多蛋白质的作用降低，其中包括三种蛋白质-PDX1，IGF1受体和PP3CA，这对于正常的β细胞功能非常重要。

然后，他们使用动物击倒研究证实了这些观察结果，在该实验中，他们系统地去除了已知可控制m6A mRNA甲基化的酶。他们在未患病的动物中强迫甲基化不足，看看这是否会引发2型糖尿病。他们发现，尽管这些老鼠出生时并未患上这种疾病，但它们都出现了2型糖尿病的体征。

“对这种小鼠模型的分析非常生动。它类似于2型糖尿病。这些小鼠是正常出生的，因此它们在出生时没有缺陷，但是出生后一个月，他们的血糖水平却不断升高。他们的胰岛表现出许多特征，类似于失去所有β细胞的2型糖尿病。” Kulkarni博士说。

这项研究不仅解决了实验室中细胞分离的问题，而且有助于增进我们对现实世界中2型糖尿病进展的了解。

“这填补了过去几十年间人们一直不太了解的空白。我们真的很高兴能够做出这一观察，我们提出了一个模型，其中调节对甲基化重要的酶可以为治疗提供新的靶标，”库尔卡尼博士说。

Kulkarni博士及其同事接下来将研究甲基化在其他代谢组织和其他类型的糖尿病中的作用，例如1型糖尿病和年轻的成熟型糖尿病(或MODY)。

他们也正在研究如何针对甲基化过程进行改善，从而将其转化为2型糖尿病的治疗方法。