非裔美国人罹患慢性和终末期肾脏疾病的风险增加。这种关联归因于APOL1中的两个常见遗传变异体，分别称为G1和G2，APOL1是一种编码人类特异性蛋白质的基因。但是，缺乏直接的证据表明这些变异最终导致肾脏疾病，因为APOL1在不同的细胞类型中广泛表达，但该基因仅在某些灵长类动物和人类中存在。面临的挑战是创建一个动物模型来证明这一点。现在，由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员领导的一个研究小组已经对具有这些突变的小鼠进行了工程改造，这些突变导致了人类肾脏疾病。

在网上发表的研究报告的“关键缺少的部分一直是这些变体是否是真正的罪魁祸首的疾病，”资深作者卡塔琳Susztak，医学博士，医学和遗传学副教授说，自然医学。“我们的研究确定这些突变肯定是引起疾病的原因。”

根据先前的研究，G1和G2 APOL1基因变异几乎仅在西非裔人身上发现，与肾脏疾病发展的风险增加了2到100倍有关。尽管存在这种重大风险，但仍有超过三分之一的非洲裔美国人携带G1和G2变体。生物学家推测这两个突变之所以如此普遍，是因为它们是非洲人后裔中“阳性选择”的结果，因为突变蛋白可以保护人类免受导致非洲昏睡病的寄生虫的侵害。表达APOL1蛋白的G1和G2变体的细胞能够更好地杀死这些寄生虫。

为了证明具有G1和G2突变的APOL1的表达会引起肾脏疾病，研究小组制作了小鼠，它们可以诱导非突变APOL1基因以及G1或G2突变APOL1基因在不同细胞类型中的表达。研究小组发现，当G1和G2变体在肾脏的滤过细胞中表达时，小鼠模型中的疾病在功能，结构和分子水平上与人类肾脏疾病的特征极为相似。Susztak说：“这些突变蛋白使肾脏滤膜漏水并留下疤痕，导致肾功能缺陷。”

肾脏疾病的发展特定于肾脏的滤过细胞。科学家发现，G1或G2突变的APOL1蛋白会干扰细胞的正常房屋清洁功能，从而导致混杂的蛋白积聚，发炎并最终导致细胞死亡。该垃圾清除系统在肾脏滤过细胞中尤其重要，因为这些细胞不会更新，丢失会导致肾脏组织瘢痕形成。

Susztak说：“现在我们知道G1和G2突变的APOL1蛋白会引起类人肾脏疾病，我们可以开始寻找针对性的方法，以降低成千上万非洲人后裔患肾脏疾病的风险。” “好消息是，当关闭G1和G2基因时，小鼠的疾病发展在实验上是可逆的，并且在一个相关的发现中，疾病的严重程度还与患者样品中G1和G2 APOL1变异蛋白的表达量有关。 ”