洛杉矶-(2019年12月13日)线粒体是大多数细胞中存在的微小结构，以其产生能量的机制而闻名。现在，索尔克(Salk)研究人员发现了线粒体的新功能：当细胞暴露于压力或可能破坏DNA的化学物质(例如化学疗法)下时，它们会发出分子警报。该结果于2019年12月9日在线发表在《自然新陈代谢》(Nature Metabolism)上，可能会导致新的癌症治疗方法，从而防止肿瘤对化疗产生耐药性。

“线粒体是感知DNA压力的第一道防线。线粒体告诉细胞的其余部分，'嘿，我受到攻击，您可以更好地保护自己，” Salk分子与生物学教授Gerald Shadel说。细胞生物学实验室和奥黛丽·盖瑟(Audrey Geisel)生物医学科学系主任。

细胞所需功能的大多数DNA都位于细胞核内，包装在染色体中并从父母双方那里继承。但是线粒体各自包含自己的小DNA圈(称为线粒体DNA或mtDNA)，仅从母亲传给其后代。而且大多数细胞包含数百甚至数千个线粒体。

Shadel的实验室小组以前表明，细胞对不正确包装的mtDNA的反应类似于它们对入侵病毒的反应-通过将其从线粒体中释放出来并发起免疫反应来增强细胞的防御能力。

在这项新的研究中，Shadel和他的同事着手更详细地研究通过将受损的mtDNA释放到细胞内部来激活哪些分子途径。他们寄居于称为干扰素刺激基因或ISG的基因子集，这些基因通常被病毒激活。但是，在这种情况下，研究小组意识到，基因是病毒打开的ISG的特定子集。而且，经常发现这种ISG的相同子集在对DNA破坏剂(如强力霉素)对化学疗法产生耐药性的癌细胞中被激活。

为了消灭癌症，多柔比星靶向核DNA。但是这项新研究发现，这种药物还会引起mtDNA的破坏和释放，进而激活ISG。该小组发现，这部分ISG有助于保护核DNA免受损害-从而导致对化疗药物的抵抗力增强。当Shadel和他的同事在黑素瘤癌细胞中诱导线粒体应激时，当它们在培养皿中甚至在小鼠中生长时，这些细胞对强力霉素的抵抗力就会增强，因为更高水平的ISG可以保护细胞的DNA。

Shadel说：“也许线粒体DNA存在于每个细胞中的拷贝数如此之多，而其自身的DNA修复途径却较少，这一事实使它成为一种非常有效的DNA压力传感器。”

他指出，大多数时候，mtDNA更容易受到损害，这可能是一件好事-它就像煤矿中的金丝雀，可以保护健康的细胞。但是在癌细胞中，这意味着强力霉素(首先破坏mtDNA并引起分子警钟作用)在破坏癌细胞的核DNA方面不太有效。