UT西南研究人员领导的一个研究小组确定了肾脏肿瘤的新弱点，而肾脏肿瘤是男女死于癌症的第十大最常见原因。

在对最常见的称为透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的肾癌类型的研究中，张青博士及其同事确定了一种在保留附近健康组织的同时治疗肿瘤的可能方法。

他解释说，他们的研究揭示了一种机制，通过这种机制，保护癌症的蛋白质的丢失或缺氧(低氧)环境都可以通过癌细胞的氧敏感途径促进肿瘤生长。他们的工作指向抑制一种称为TBK1的酶，这种酶一旦失去蛋白质就会变得更有活性，这是一种潜在的抗癌策略。

病理学副教授，《癌症发现》最近在线发表的这项研究的通讯作者张说，由于肾癌通常对最先进的治疗方法有抵抗力，因此迫切需要新的疗法。

美国癌症协会估计，2019年，肾细胞癌和肾盂癌在美国影响了大约74,000人，导致近15,000人死亡。最近，研究表明，用一种名为低氧诱导因子2α(HIF2α)抑制剂的药物治疗可能会阻止某些肾癌的肿瘤生长。但是，只有一部分肿瘤对这种疗法有反应，并且大量患者对这种疗法产生抗药性。张说：“我们需要确定可以单独使用或与HIF2α抑制剂结合使用的其他策略。”

先前的研究发现70%至80%的肾癌显示出一种重要的肿瘤抑制基因von Hippel Lindau(VHL)的功能丧失。张说：“以前已经证明，该基因蛋白质产物的损失模拟了许多实体瘤似乎生长旺盛的低氧条件。”

基于这些知识，研究人员旨在鉴定对VHL蛋白丢失的肾癌具有潜在治疗作用的酶。

张说：“我们鉴定出一种特定的酶，称为TBK1(TANK结合激酶1)，该酶在VHL缺失的肾癌患者中被高度激活。”去年他到达UT Southwestern后继续。

TBK1是一种酶，因其在先天免疫中的作用而广为人知，在TBK1的STING细胞传感途径中，它对检测病毒入侵者很重要。为了研究这种酶在癌症中的活性，科学家对几种VHL蛋白缺陷的ccRCC细胞系进行了一系列实验，以观察TBK1活性降低时会发生什么。具体来说，他们使用CRISPR基因编辑技术去除了制造TBK1的基因，从药理上降低了该酶的活性，并使用小分子降解了TBK1蛋白。

张说：“我们发现抑制TBK1的活性会减慢或阻止癌细胞的生长。”

在使用小分子阻断TBK1活性的癌细胞与健康细胞的对比实验中，研究人员发现该策略抑制了VHL缺失ccRCC细胞的肿瘤生长，而健康细胞的正常VHL蛋白水平未受影响。得克萨斯州癌症预防和研究所(CPRIT)学者Zhang说：“这表明该策略具有选择性杀伤力，可以杀死癌细胞而不损害健康细胞。”

由于低氧被认为发生在大多数肿瘤中，因此该研究可能具有更广泛的意义。研究人员发现，缺氧可以通过与VHL丧失相同的机制，即通过细胞的氧敏感途径来增加TBK1的活性。他说：“我们相信靶向和操纵TBK1活性-可能与已经针对其他癌症进行研究的药物-可能会使患有其他形式癌症的患者受益。”