在哺乳动物中，只有 3% 的基因组由编码基因组成，这些基因在转录成蛋白质后可确保生物体的生物学功能和未来个体的宫内发育。但基因并不是单独发挥作用的。它们受基因组中称为增强子的其他序列控制，增强子就像开关一样，根据需要激活或停用基因。日内瓦大学 (UNIGE) 的一个研究小组在数百万个非编码基因序列中识别并找到了 2700 个增强子，它们精确调控负责骨骼生长的基因。这一发现揭示了影响成年个体体型的主要因素之一，并解释了为什么它们的失效可能是某些骨骼畸形的原因。这些结果可在《 自然通讯》上阅读。

无论高矮，我们的身高很大程度上都遗传自父母。此外，许多遗传疾病会影响骨骼生长，其确切原因往往仍不清楚。如果解释不是在基因本身，而是在负责激活基因的基因组其他部分，那会怎样?这项研究的负责人、日内瓦大学医学院遗传医学和发展系助理教授兼日内瓦遗传学和基因组学研究所 (IGE3) 的 Guillaume Andrey 解释说：“短 DNA 序列(称为增强子)发出信号，将 DNA 转录为 RNA，然后 RNA 被翻译成蛋白质。虽然调节骨骼形成的基因及其在基因组中的位置已经众所周知，但控制它们的开关却并非如此。”

荧光骨头

Guillaume Andrey 及其团队开发了一种创新的实验技术，并于 2023 年获得了 瑞士 3R 能力中心 奖，该技术使从小鼠干细胞中获得携带精确遗传结构的小鼠胚胎成为可能。“在这种情况下，我们的小鼠胚胎具有可通过成像看到的荧光骨骼，这使我们能够分离出我们感兴趣的细胞并分析增强子在骨骼发育过程中的工作方式，”Andrey 教授实验室的博士后研究员、这项研究的第一作者 Fabrice Darbellay 解释说。

该团队监测了染色质(DNA 包装结构)的活性，特别是在荧光骨细胞中。利用基因激活标记，科学家们能够准确地识别哪些调控序列开始发挥作用来控制负责骨骼构建的基因。然后，他们通过选择性地停用增强子而不影响编码基因来证实他们的发现。 “我们随后观察到相关基因的活性丧失，这表明我们找到了正确的开关，而且它们的作用对于基因的正常运作确实至关重要，”Fabrice Darbellay 解释道。

三维测绘

在小鼠中发现的 2700 个开关中，有 2400 个是在人类中发现的。“每条染色体都是一条长链 DNA。就像项链上的珍珠一样，增强子和它们控制的基因在同一条染色体上形成小的 DNA 球。正是这种物理上的接近性使它们能够以如此受控的方式相互作用，”Guillaume Andrey 解释道。这些区域活动的变化也可以解释人类之间的尺寸差异：骨细胞的活动确实与骨骼的大小有关，因此也与个体的大小有关。

此外，许多骨病无法用影响已知基因序列的突变来解释。答案可以在其他地方找到，更确切地说是在基因组的非编码但有调控作用的区域。“已经有一些记录在案的病例，这些病例是开关突变而不是基因本身突变导致骨病的。因此，病例数量很可能被低估，尤其是当患者的基因看起来正常时，”作者解释道。除了骨病之外，这些目前还不太了解的基因开关的故障可能是许多其他发育病理的原因。