选择性剪接是一种过程，即单个基因可以通过包含或排除基因序列的某些片段而产生多种不同的蛋白质，已知这种过程发生在 90% 以上的人类基因中。这导致产生许多转录异构体(表达基因的剪接变体)，这些异构体对蛋白质功能和细胞过程至关重要。尽管之前对选择性剪接的潜在机制和影响剪接的遗传变异进行了研究，但了解异构体的完整多样性一直具有挑战性。

在 2024 年 5 月 28 日发表在《自然通讯》上的一项研究中，日本东京医科牙科大学 (TMDU) 的研究人员揭示了有关可变剪接及其与复杂疾病(尤其是免疫介导疾病)的关联的重大新见解。这项研究突出了传统短读测序方法在捕获异构体多样性全谱方面的局限性，强调了长读测序技术的革命性潜力。

该研究利用长读 RNA 测序(RNA-seq)技术，即可以确定 RNA 分子长片段的碱基序列，绘制了健康个体 29 个免疫细胞亚群的 RNA 转录本。与广泛使用的短读测序技术相比，长读测序技术可以提高映射精度、基因组组装和结构变异检测。

这种方法可以识别新的异构体，了解细胞类型特异性剪接模式，并探索重复 DNA 序列在异构体多样性中的作用。它涉及对纯化的免疫细胞亚群中的转录异构体的全面表征，然后用额外的外周血单核细胞 (PBMC) 进行验证。

研究人员将这些信息汇编成一个数据库，并将其命名为 TRAILS。简单来说，TRAILS 是一个包含人类免疫细胞中表达基因全长结构的数据库。

该研究的一项重要发现是鉴定出了大量通读转录本，例如与阿尔茨海默病相关的 TOMM40-APOE 基因座上的一种新型异构体相关的 TOMM40-APOE 基因座上的一种新型异构体。这凸显了这些研究不足的异构体在疾病遗传学中的重要性。此外，该研究还揭示了细胞类型特异性剪接模式及其对基因功能的影响，特别是通过 3'-UTR 区域，以及转录本特征与翻译效率之间的关系。