研究人员制定了一项新的计划，针对一组致命的儿童期致命性脑癌，这些癌症统称为弥漫性中线神经胶质瘤(DMG)，包括弥漫性桥脑神经胶质瘤(DIPG)，丘脑神经胶质瘤和脊髓神经胶质瘤。加州斯坦福大学美国国立卫生研究院和波士顿达纳-法伯癌症研究所的科学家们确定了一种药物对，它们可以共同杀死癌细胞并抵抗导致疾病的基因突变的影响。

研究人员表明，在杀死实验室和动物模型中生长的DMG患者细胞方面，结合使用两种药物(panobinostat和marizomib)比单独使用这两种药物更有效。他们的研究还发现了癌细胞中以前无法识别的脆弱性，科学家们可以利用该脆弱性来开发针对癌症和相关疾病的新策略。该结果于11月20日发表在《科学转化医学》上。

矩阵筛选可提供洞察力，增加选择

DMG是具有侵略性且难以治疗的肿瘤，是美国儿童脑癌相关死亡的主要原因。DMG通常每年会影响数百名4至12岁的儿童。大多数儿童在诊断后一年内死亡。DMG的大多数情况是由组蛋白基因的特定突变引起的。组蛋白是细胞核中的蛋白质复合物。DNA包裹组蛋白形成染色质，将染色质包裹在细胞核中。DNA在组蛋白周围的缠绕和展开方式受酶(包括组蛋白脱乙酰基酶)的影响。这些酶添加或去除化学标签，从而间接控制基因是打开还是关闭。

斯坦福大学神经肿瘤学家Michelle Monje在较早的研究中。医学博士和她的同事们表明，阻断关键组蛋白脱乙酰基酶的panobinostat可以使DIPG组蛋白功能恢复到更正常的状态。虽然panobinostat已在DIPG患者中进行早期临床测试，但其用途可能有限，因为癌细胞可以学会逃避其作用。因此，Monje的团队想确定其他可能影响癌症的药物及其组合。

这项研究的资深作者蒙杰说：“用一种药物可以治疗的癌症很少。”该药物治疗患有DIPG和其他弥漫性中线神经胶质瘤的儿童。“很长一段时间以来，我们就知道DIPG需要多个治疗方案。面临的挑战是，在有成千上万种潜在方案的情况下，优先考虑正确的方案。我们希望这种组合能够为这些儿童提供帮助。”

Monje和美国国家癌症研究所的凯瑟琳·沃伦(Katherine Warren)医学博士现在在达纳-法伯癌症研究所和波士顿儿童医院就读，与美国国立卫生研究院国家转化科学促进中心(NCATS)的Craig Thomas博士及其同事合作。Thomas和他的团队使用NCATS的药物筛选专业知识和基质筛选技术来检查药物和药物组合，以查看哪些药物对DIPG患者细胞有毒性。

NCATS的机器人技术支持的高通量筛选技术使科学家能够以各种方式快速测试数千种不同的药物和药物组合。科学家可以检查最有前途的单一药物及其组合，确定每种药物的最有效剂量，并进一步了解这些药物发挥作用的可能机制。

NCATS研究人员首先研究了单一批准的药物和研究化合物对实验室中从患者细胞中生长的DIPG细胞模型的影响。他们专注于既可以杀死DIPG细胞又可以穿越大脑的保护性血脑屏障的药物，这是一种药物才能有效抵抗患者的DIPG。然后，团队测试了各种组合中最有效的单个代理。

资深研究作者托马斯说：“这么大，复杂的药物筛选需要大量的协作。”“ NCATS旨在将生物学家，化学家，工程师和数据科学家聚集在一起，以实现这些技术上具有挑战性的研究。”

尽管从这些筛查中获得了多种令人鼓舞的结果，但该团队专注于组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(如panobinostat)与称为蛋白酶体抑制剂(如marizomib)的药物的组合。蛋白酶体抑制剂会阻止细胞正常的蛋白质回收过程。panobinostat-marizomib组合在几种模型中对DIPG细胞具有高毒性，包括代表该疾病主要遗传亚型的DIPG肿瘤细胞培养物和从患者肿瘤移植的细胞的小鼠。这种组合还可以减少小鼠的肿瘤大小并增加其存活率。在从患者细胞培养物中生长的细胞中发育的脊髓和丘脑DMG模型中发现了类似的反应。