此外，在标准TNBC化疗剂顺铂中添加MLN4924可增加DNA损伤水平，从而进一步提高灵敏度。

在体内，MLN4924通过诱导DNA损伤来减少NOD-SCID小鼠异种移植模型中的肿瘤生长，而MLN4924和顺铂协同治疗则进一步增强了DNA损伤。

综上所述，我们证明了MLN4924和MLN4924 /顺铂治疗方法对TNBC致敏的机制，无论BRCA1的状态如何，为单独使用MLN4924或与顺铂组合使用提供了有力的依据，并确定了遗传背景，其中该组合将特别有效。

俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学病理学系和综合癌症中心的Alo Ray博士说：“三阴性乳腺癌(TNBC)占乳腺癌的15–20%。”

“三阴性乳腺癌(TNBC)占乳腺癌的15–20%。”

-俄亥俄州立大学病理学系放射学研究中心和综合癌症中心Alo Ray博士

但是，尚未研究MLN4924是否在体内敏化乳腺肿瘤，对BRCA1突变的TNBC具有细胞毒性，以及对TNBC对标准TNBC化疗药物是否敏感。

在这里，我们评估了MLN4924在BRCA1野生型和突变细胞中作为治疗剂的功效，并检查MLN4924是否与顺铂(一种基于铂的标准TNBC化疗剂)联合使用可增强细胞毒性。

我们的结果表明，与代表其他乳腺癌亚型的细胞系相比，TNBC细胞系对MLN4924的敏感性更高，这是因为与非TNBC亚型相比，由于TNBC中NAE1的过度表达。

MLN4924处理导致DNA含量> 4N，这是由于DNA的重复复制导致DNA损伤，凋亡和衰老的积累。

在体内，MLN4924通过诱导DNA损伤显着抑制TNBC异种移植模型的生长，而MLN4924 /顺铂组合通过增强DNA损伤进一步降低了肿瘤的生长。

Ray研究小组在其Oncotarget研究论文中得出结论，此外，TNBC细胞中p53突变的存在可能促进MLN4924处理后的复制，因为ATM / ATR / Chk2对p53的激活通过诱导p21的支持来调节复制。p53的状态预后和TNBC的MLN4924治疗反应。总的来说，我们的研究结果确定了MLN4924诱导TNBC细胞死亡并增强顺铂敏感性的分子机制，为在BRCA1野生型和突变TNBCs中将MLN4924与顺铂结合提供了理论依据，并确定了这种结合将更多的癌症遗传背景。有效。