伊利诺伊州CHAMPAIGN-通过一种新的CRISPR基因编辑方法，伊利诺伊大学厄本那-香槟分校的科学家灭活了导致肌萎缩性侧索硬化的遗传形式的一种基因-一种使人衰弱和致命的神经性疾病无法治愈。这种新颖的治疗方法可缓解具有侵略性ALS的小鼠的疾病进展，改善肌肉功能并延长其寿命。

生物工程学教授托马斯·加伊(Thomas Gaj)与生物工程学教授巴勃罗·佩雷斯(Pablo Perez)共同领导了这项研究，他说：“不幸的是，ALS几乎没有治疗选择。这是重要的第一步，表明这种新形式的基因编辑可以用于治疗疾病。皮涅拉

该方法依赖于一种新兴的基因编辑技术，即CRISPR基本编辑器。

传统的CRISPR基因编辑技术会切割DNA分子的两条链，这会在DNA序列中引入各种错误，从而限制了其效率，并有可能导致基因组中许多意外突变。Perez-Pinera说，伊利诺伊州研究小组使用碱基编辑“将DNA序列的一个字母更改为另一个字母，而无需切断两条DNA链”。

盖伊说：“基础编辑器太大，无法与最有前途和成功的基因治疗载体之一-腺相关病毒一起传递到细胞中。”但是，在2019年，Perez-Pinera的小组开发了一种将碱基编辑器蛋白分成两半的方法，该方法可以由两个单独的AAV颗粒递送。一旦进入细胞内，两半便重新组装成全长碱基编辑蛋白。

通过结合AAV基因传递和分裂碱基编辑器的功能，Gaj和Perez-Pinera靶向并永久禁用了突变的SOD1基因，该基因约占遗传基因ALS的20%。他们的研究结果发表在《分子疗法》杂志上。

研究生Colin Lim说：“许多ALS研究的重点是预防或延缓疾病的发作。但是，在现实世界中，大多数患者直到症状出现后才被诊断出来。”“进展缓慢而不是阻止进展可能会对患者产生更大的影响。”Lim是该研究的第一作者，同时也是研究生Michael Gapinske和Alexandra Brooks。

研究人员首先在人体细胞中测试了SOD1碱基编辑器，以验证分裂的CRISPR碱基编辑器的重组和SOD1基因的失活。然后他们将编码基础编辑器的AAV颗粒注入携带突变SOD1基因的小鼠的脊柱中，该SOD1基因引起特别严重的ALS形式，该ALS在出生后几个月内使小鼠瘫痪。

该疾病在接受治疗的小鼠中进展较慢，具有改善的运动功能，更大的肌肉力量和更少的体重减轻。研究人员观察到，从疾病晚期到末期之间的时间增加了85%，并且增加了总生存期。

加平斯克说：“我们很高兴发现许多改善措施在疾病发作后就发生了。这告诉我们，我们正在减缓疾病的进展。”

基本编辑器在SOD1基因的起始位置附近引入了一个停止信号，因此，无论患者具有哪种基因突变，它都具有阻止细胞产生故障蛋白的优势。但是，它可能破坏基因的健康版本，因此研究人员正在探索靶向基因突变体拷贝的方法。

Gaj说：“展望未来，我们正在考虑如何将这项技术和其他基因编辑技术带入临床，以便有朝一日能够治疗患者的ALS。”“为此，我们必须开发能够靶向该疾病所涉及的所有细胞的新策略。我们还必须在其他临床相关模型中进一步评估这种方法的效率和安全性。”

Perez-Pinera说，基于碱基的编辑方法也具有利用遗传学方法治疗其他疾病的潜力。尽管ALS是该工具的首个演示，但他的小组正在进行研究以将其应用于Duchenne肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。