早在出现诸如记忆力减退等症状之前，阿尔茨海默氏病的潜在病理学(例如淀粉样蛋白斑块的积累)就已经在大脑中进行。该领域的长期目标是了解它从哪里开始，以便将来可以从那里开始进行干预。皮克尔学习与记忆研究所的麻省理工学院神经科学家的一项新研究可以通过指出该疾病的杰出小鼠模型大脑中淀粉样蛋白最早出现的区域来帮助那些努力。值得注意的是，该研究还表明，人脑相同区域之一中的淀粉样蛋白积累程度与疾病的进展密切相关。

这项研究的共同主要作者，共同资深作家李慧慧(Li-Huei)的实验室博士后黄文钦说：“阿尔茨海默氏症是一种神经退行性疾病，因此最终您会看到很多神经元丢失。”蔡，(Picower)神经科学教授兼Picower研究所所长。“到那时，将很难治愈症状。了解在疾病早期哪些回路和区域显示神经元功能异常真的很关键。这反过来将促进有效疗法的发展。”

除黄仁勋外，该研究的共同主要作者是蔡氏实验室的前成员丽贝卡·坎特(Rebecca Canter)和化学研究所副教授，医学工程学副教授K光勋(Kwanghun Chung)的实验室前成员崔熙珍Picower研究所和医学工程与科学研究所。

追踪斑块

近年来，许多研究小组已经通过使用正电子发射断层扫描技术追踪大脑中淀粉样蛋白的路径以及通过验尸来研究大脑，从而取得了进展，但是这项新研究为5XFAD小鼠模型提供了实质性的新证据，因为它呈现出无偏见早在一个月大的时候就可以观察整个大脑。该研究表明，淀粉样蛋白开始在诸如乳头体，外侧隔和下丘脑等深部大脑区域开始可怕的行进，然后沿着特定的大脑回路进入最终导致其进入海马区(记忆的关键区域)的皮质，这是认知的关键区域。

研究小组使用了Chung开发的技术SWITCH来标记淀粉样蛋白斑块并弄清楚5XFAD小鼠的整个大脑，以便可以在不同年龄对它们进行精细成像。研究小组始终能够看到斑块首先出现在大脑深部结构中，然后沿着诸如Papez记忆回路之类的回路追踪，并在整个大脑中传播6到12个月(小鼠的寿命长达3年)。

黄说，这些发现有助于巩固人们对大脑的理解，因为死后解剖无法轻易解释疾病随着时间的推移如何发展，PET扫描不能提供新研究提供的解决方案从老鼠身上。

关键验证

重要的是，该团队直接验证了其在人体组织中的小鼠发现的关键预测：如果乳突体确实是淀粉样斑块出现的非常早的地方，那么这些斑块的密度应随疾病进展的程度成比例地增加。可以肯定的是，当团队使用SWITCH检查该疾病不同阶段的验尸后人脑的乳突体时，他们确切地看到了这种关系：阶段越晚，乳突体的斑块堆积越密集。

这组作者写道：“这表明阿尔茨海默氏病中人脑的变化与我们在小鼠中观察到的相似。”“因此，我们提出淀粉样蛋白β沉积物开始于易感的皮层下结构，并随着年龄的增长而扩散到越来越复杂的记忆和认知网络中。”

该小组还进行了实验，以确定他们观察到的斑块积累对受影响区域的神经元是否具有真正的疾病相关后果。阿尔茨海默氏病的标志之一是一个恶性循环，其中淀粉样蛋白使神经元太容易兴奋，而过度兴奋会导致神经元产生更多的淀粉样蛋白。该团队测量了5XFAD小鼠乳头体内神经元的兴奋性，发现它们比其他没有藏有5XFAD基因改变集的相似小鼠具有更高的兴奋性。

在潜在的未来治疗策略的预览中，当研究人员使用遗传学方法沉默一些5XFAD小鼠乳头体内的神经元，而另一些神经元不受影响时，沉默神经元的小鼠产生的淀粉样蛋白较少。

黄说，尽管这项研究发现可以解释淀粉样蛋白如何在大脑中随时间和空间扩散，但同时也提出了新的问题。乳头体会如何影响记忆，那里的细胞类型最受影响?

他说：“这项研究为进一步研究这些大脑区域和回路的功能障碍如何导致阿尔茨海默氏病的症状奠定了基础。”