一项新的研究表明，重要的神经递质受体中令人惊讶的复杂运动可能有助于解释大脑对药物的不可预测的反应。一个国际团队的新研究发表在本周的《神经元》杂志上，该研究表明信号蛋白的静止状态比以前认为的要动态得多。

在大脑中，大多数药物靶标由在中枢神经系统疾病中会出错的信号蛋白组成，例如在儿童时期患有自闭症，在青春期患有精神分裂症或在老年时患有阿尔茨海默氏病。药物治疗的目的是纠正这些蛋白质的不适行为并恢复正常的脑功能。

正确识别药物靶点是现代医学的主要挑战。尽管多年来花费了大量的时间，精力和金钱来开发用于神经疾病的药物，但是失败率仍然很高。麦吉尔大学医学院药理学和治疗学系教授Derek Bowie博士解释说：“失败的主要原因之一是由于缺乏药物功效和脱靶效应所致。”作者。“尤其是这些结果使药理学家用来鉴定和靶向信号蛋白的策略的有效性受到质疑。一个被低估的担忧是，靶向药物的基本原则可能存在缺陷。”

令人兴奋但出乎意料的发现

通过麦吉尔，剑桥大学，哥本哈根大学和智利天主教大学的科学家的共同努力，研究人员发现了离子型谷氨酸受体(iGluR)蛋白的重要特性，他们认为这些蛋白将对生物医学研究以及未来的药物开发。

尽管传统上药物开发人员以活跃状态的蛋白质为靶标，但研究人员发现，处于静止状态的iGluR具有高度的移动性和动态性，深刻影响了它们对药物的反应方式。鲍伊教授说：“重要的是，这种行为受到我们基因的调控，这些基因充当主开关，可以开启或完全关闭药物的作用。”

尽管具有重要意义，几十年来的主要药物靶标中，很少有靶向iGluR的药物到达临床治疗神经系统疾病的门诊。鲍伊补充说：“我们最近的发现为我们对iGluR的理解带来了新的复杂性，这可能解释了以前的失望，同时也阐明了如何最好地前进。”

一系列的幸运事件

该发现是偶然发生的，是Bowie和Jette Sandholm Kastrup博士于2013年在哥本哈根进行的未经计划的讨论所产生的。“我们的合作始于哥本哈根的Benzon研讨会，当时Bowie博士和我讨论了AMPA受体-最重要的想法。哥本哈根大学教授，该研究的资深作者之一卡斯特鲁普博士说：“神经系统中常见的受体类型可能是由阴离子调节的。”当时，我们还没有想到这种合作会扩展到四所大学的共同努力。使用X射线晶体学，我们的工作使我们能够在AMPA受体的原子结构中定位阴离子结合位点。”

卡斯特鲁普博士认为，她的实验室开发的这种新型结晶AMPA型离子型谷氨酸受体可以帮助阐明鲍伊博士在2002年所做的观察。鲍伊博士返回麦吉尔后，实验室使用了该结晶结构来帮助鉴定单个氨基酸负责确定同一AMPA受体的不同遗传同工型是否可以被完全调节或完全不调节。