严重的抑郁，肥胖和慢性疼痛都与一种称为“ FK506结合蛋白51”或FKBP51的蛋白质的作用有关。到目前为止，由于难以找到足以完成这项工作且不会影响相似蛋白质的特异性物质，阻碍了抑制该靶标的努力。

现在，一个研究小组开发了一种高度选择性的化合物，该化合物可有效阻断小鼠中的FKBP51，减轻慢性疼痛并对饮食诱发的肥胖和情绪产生积极影响。新化合物还可以在酒精中毒和脑癌中应用。

研究人员今天将在美国化学学会(ACS)2019年春季全国会议暨展览会上展示其结果。全球最大的科学学会ACS将于星期四在这里举行会议。它以广泛的科学主题为特色的近13,000场演讲。

该项目的主要研究人员Felix Hausch博士说：“ FKBP51蛋白在抑郁，肥胖，糖尿病和慢性疼痛状态中起着重要作用。”“我们开发了第一个高效，高选择性的FKBP51抑制剂SAFit2，目前正在小鼠中对其进行测试。因此，抑制FKBP51可能是治疗所有这些病症的新治疗选择。”

达姆施塔特技术大学的Hausch在发表有关将蛋白质与抑郁症联系起来的研究时开始了该项目。他说：“它似乎在细胞中起着特殊的调节作用，这让我很感兴趣。”“而且有一种已知的天然产物可以作为起点。总的来说，这看起来像是一种有趣的蛋白质。”

FKBP51在人体的多个部位表达，例如大脑，骨骼肌组织和脂肪。它还具有多种作用。例如，蛋白质可以限制葡萄糖的摄取和脂肪的褐变，从而使人体储存脂肪而不是燃烧脂肪。它还会影响压力反应。因此，豪施和他的同事们认为，阻断这种蛋白质可能是开发可治疗多种疾病的药物的关键。

但是FKBP51看起来很像其最接近的蛋白质表亲FKBP52。Hausch说：“这两种蛋白质在结构上非常相似，但它们在细胞中的作用相反。”“我们有这种阴阳局势。人们认为这两种蛋白之间的选择性至关重要，但是由于这两种蛋白是如此相似，因此很难实现。我们发现FKBP51可以通过FKBP52不能改变其形状，从而可以开发出高度选择性的抑制剂。”

研究人员现在已经使用核磁共振技术来检测FKBP51中以前隐藏的结合位点。Hausch说，这种方法可以帮助其他研究人员在未来挑战性药物靶标中鉴定出类似的“隐秘”结合位点。

他的研究小组目前正在动物中测试SAFit2，这是他们根据这些研究开发的主要FKBP51抑制剂。Hausch说：“它确实可以帮助小鼠在压力较大的情况下更好地应对。”在小鼠中，SAFit2降低了应激激素水平，促进了更积极的应激应对，与抗抑郁药具有协同作用，防止体重增加，有助于使三种动物模型的葡萄糖水平正常化并减轻了疼痛。

Hausch认为，要使FKBP1抑制剂可以在人体测试中用作药物分子，还需要做更多的工作。同时，研究小组还在其他应用中探索FKBP51抑制剂。到目前为止，该小组已经对FKBP51参与酒精中毒进行了许多小鼠研究，但结果仍是初步的。此外，豪斯指出，某些类型的胶质母细胞瘤肿瘤过表达FKBP51。他希望这一结果表明，当患者的肿瘤突变超出当前药物的治疗能力时，FKBP51抑制剂可用于癌症治疗。他说：“我们可以使用这些特异性抑制剂使他们对不同类型的化学疗法重新敏感。”