患有ALS的患者经常在大脑细胞中有一串重复的DNA密码，在C9orf72基因中携带数百至数千个拷贝。新的研究着眼于什么触发这些重复的序列，最终导致携带C9orf72突变(最常见的遗传性ALS病因)的患者产生与ALS，额颞痴呆和其他神经退行性疾病相关的有毒蛋白质。这项工作发现神经元的兴奋和压力触发了细胞中蛋白质的产生，并揭示了用一种已知的药物针对这种压力反应可以减少有毒蛋白质的产生。

Vickie&Jack Farber神经科学研究所和Weinberg ALS中心共同作者Aaron Haeusler博士，神经科学助理教授说：“了解引发有毒蛋白质产生的原因有助于我们研究可以在实验室测试中阻止它们的药物。”在费城(费城大学+托马斯·杰斐逊大学)就读。该研究发表在《 EMBO Molecular Medicine》上。

通过与杰弗逊·温伯格ALS中心的首席研究员Davide Trotti博士和合著者Piera Pasinelli博士合作，Haeusler博士及其同事测试了导致C9orf72内重复DNA序列激活并产生有毒蛋白质的原因。 。研究人员怀疑压力可能是触发因素，他们测试了许多导致神经元开启压力反应的药物。实际上，其中许多还引发了有毒蛋白质的产生。研究人员还表明，与癫痫发作类似，神经元过度兴奋也触发了蛋白质的产生。

Trotti博士实验室的研究生第一作者托马斯·韦斯特加德(Thomas Westergard)说：“细胞压力和过度兴奋最终都融合到了综合压力反应中。”

一旦激活了整合的应激反应，就很难停止产生这些有毒蛋白质。但是，研究这种最重要的细胞机制可以使研究人员了解可能阻止神经元破坏性反应的特定方法。

已知已批准用于治疗抑郁症的药物曲唑酮可作用于部分综合应激反应。因此，研究人员在他们的疾病模型中测试了该药物，发现它确实可以阻止含有重复突变的细胞模型中毒性蛋白的产生。

Pasinelli博士说：“这是我们合作方式迈出的重要一步。”“通过共同努力，我们可以加快从“病原性压力”的识别到测试潜在有用药物的研究过程。ALS是一种复杂而异质的疾病，需要这种协作方法，每个实验室都需要自己的专业知识，填补空白，并以系统有效的方式解决这个复杂的难题。”

研究人员现在正在扩大研究范围，以筛选出可能比药物曲唑酮更有效的其他分子。