肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种影响运动神经元的神经系统疾病 - 控制呼吸和肌肉的神经细胞。在显微镜下，研究人员注意到ALS患者的运动神经元含有一种叫做TDP-43的蛋白质过度聚集。由于粘在这些聚集体中的TDP-43蛋白质不能发挥其正常功能，科学家们认为这种积聚有助于运动神经元变性，这是ALS的标志。

加州大学圣地亚哥分校医学院于2019年7月1日在神经元发表的一项研究中发现，长时间的细胞应激，如暴露于毒素，会引发TDP-43聚集在实验室培养皿中培养的人类运动神经细胞的细胞质中。即使在压力缓解后，TDP-43结块仍然存在于ALS运动神经元中，但不存在于健康神经元中。

然后，研究小组筛选并鉴定了化学化合物(治疗药物的潜在前体)，以防止这种应激诱导的持续性TDP-43积累。这些化合物还增加了含有ALS相关突变的TDP-43蛋白的神经元存活时间。

“这些化合物可以为新的ALS疗法提供一个起点，”资深作者Gene Yeo博士说，他是加州大学圣地亚哥分校医学院教授和桑福德再生医学联合会的教员。

Yeo和团队，包括第一作者，当时在Yeo实验室的研究生Mark Fang博士，从人类皮肤细胞转化的诱导多能干细胞(iPSCs)中产生运动神经元。为了模拟ALS的细胞方面，他们将这些实验室运动神经元暴露于毒素，例如嘌呤霉素，其强调细胞并导致TDP-43团块。

通常，TDP-43蛋白有助于处理称为信使RNA的分子，这些分子可作为制造蛋白质的基因蓝图。但当它们聚集在核外时，TDP-43蛋白不能发挥其正常作用，这对许多细胞功能有着深远的影响。

研究人员测试了数千种化合物对RNA蛋白聚集的影响。他们惊讶地发现化合物不仅可以将结块总量减少多达75%，而且还可以改变每个细胞的团块大小和数量。

测试的一些化合物是具有延伸的平面芳族部分的分子 - 臂，其允许它们自身插入核酸，例如DNA和RNA。TDP-43必须结合RNA以连接ALS相关的团块。因此，根据Yeo的说法，与RNA相互作用的化合物可以防止TDP-43结块。

“虽然这些研究结果仍需要在模型生物体中进行测试，但在潜在治疗可能有一天在患者身上进行测试之前还有更多的工作要做，”方说，“这些化合物已经扩展了我们的工具箱，用于揭示RNA蛋白质之间的关系聚集和神经系统疾病。“

ALS，也被称为Lou Gehrig病，影响超过20,000名美国人。目前，对于ALS没有有效的治疗方法，主要是由于对疾病如何在分子水平上起始和发展的了解不足。这种疾病总是致命的。