端粒在人类癌症的进展中起着关键作用(Maciejowski & de Lange, 2017)。人体大多数体细胞不表达端粒酶(Kim et al, 1994)。因此，端粒在每一轮DNA复制中都会缩短，这是由于末端复制问题和染色体末端的核溶解过程(Soudet et al .， 2014)，约50-100 bp。端粒达到极短的长度后，会引发DNA损伤反应(DDR)，涉及DNA检查点蛋白激酶ATM和ATR (d 'Adda di Fagagna et al .， 2003;Denchi & de Lange, 2007)。端粒DDR诱导永久性细胞周期阻滞，即G1 DNA含量的细胞衰老。这种阻止癌前细胞增殖的阻断可以通过灭活p53和RB肿瘤抑制因子来预防(Shay & Wright, 2005)。绕过细胞衰老的细胞会遇到端粒危机，在此期间，端粒通过经典的和可替代的非同源端接失去了端到端染色体融合的保护作用(Jones et al, 2014)。因此，端粒危机导致染色体融合、有丝分裂错离和染色体断裂事件，导致广泛的染色体不稳定性。在癌症中，端粒危机主要是通过上调端粒酶催化亚基hTERT来克服的，而hTERT催化亚基hTERT经常涉及到hTERT启动子的突变(Horn et al, 2013;黄等人，2013)。因此，端粒酶变得活跃，稳定了部分重组染色体的端粒长度。

除了端粒酶缺失导致端粒逐渐缩短外，端粒在端粒DNA半保留复制过程中发生的随机复制缺陷也会导致端粒的损伤和丢失(Miller et al, 2006;Chang等人，2007;Sfeir等人，2009)。端粒复制缺陷可导致脆性表型，其特征是中期染色体扩增检测到端粒信号不连续(Sfeir等，2009)。端粒很难复制，而且脆弱，至少有四个原因。首先，含有G-rich的单链TTAGGG repeat(单链TTAGGG repeat, G-rich)链可能采用高度稳定的g - 4plex结构，在复制过程中需要解开这些结构作为模板(Sfeir et al, 2009;Paeschke等人，2011;Vannier等人，2012)。第二,端粒可以折叠成t-loop结构特性的3′过剩的塞进双链的端粒复制过程中需要解除(Vannier等,2012;Doksani等人，2013)。第三，端粒被转录成可以形成DNA/RNA混合结构的长链非编码RNA TERRA，从而干扰复制(Balk et al, 2013;Pfeiffer等人，2013;Sagie等人，2017)。第四，端粒复制是由存在于子端粒DNA中的复制起源驱动的。起源发射很少发生在端粒重复序列中(Drosopoulos等人，2015)。因此，端粒复制是单向的，停滞的分叉可能无法从染色体末端汇聚的分叉中拯救出来。端粒脆性在致瘤转化过程中尤为明显。癌基因诱导的增生导致复制应激，导致染色体端粒和基因组其他部位的DNA损伤，导致细胞衰老(Bartkova et al .， 2006;Di Micco等人，2006;Suram等人，2012)。值得注意的是，致癌基因导致的端粒损伤似乎持续存在，并导致致癌基因导致的细胞衰老(Fumagalli et al, 2012)。

尽管对端粒长度在细胞衰老和癌变过程中端粒危机中的关键作用有广泛的了解，但对转化过程中端粒蛋白质成分的变化却知之甚少。端粒酶催化亚基hTERT在细胞延长过程中与端粒相关，是一个值得注意的例外，它在癌细胞长生不老方面发挥了非常重要的作用(Bodnar et al, 1998)。此外，在一系列恶性肿瘤中报道了影响单链端粒dna结合蛋白POT1的突变(Quesada等人，2013;拉姆齐等人，2013;罗伯斯-埃斯皮诺萨等人，2014;Calvete等，2015)。然而，在转化过程中缺乏对端粒蛋白质组的系统分析。

在此，我们利用Hahn和Weinberg (Hahn et al, 1999, 2002)建立的体外转化协议，通过引入确定的遗传元素，用于人肺成纤维细胞(HLFs)的致癌转化。我们采用了之前开发的定量端粒染色质分离协议(QTIP) (Grolimund et al, 2013;Majerska等人，2017)比较不同转化阶段的端粒蛋白。在SV40表达大T抗原和小T抗原抑制p53和蛋白磷酸酶2A的早期区域转导下，端粒蛋白质组发生最显著的变化。上调端粒蛋白包括保护端粒不脆弱的因素，因此可能抑制致癌基因诱导的复制应激和衰老。我们还发现了SAM结构域和包含HD结构域的蛋白1 (SAMHD1)的一个重要功能，该功能可抵消耗尽端粒重复结合因子1 (TRF1)的细胞中端粒断裂事件。