22q13缺失综合征(22qDS)通常由22号染色体q端缺失引起。22个qds的特征症状包括发育迟缓、智力障碍、严重迟滞或完全失语(Phelan, 2008)。22qDS目前被认为是突触病，主要由SHANK3基因杂合缺失引起。SHANK3蛋白对功能突触的重要性已经得到了强有力的证实(Durand et al, 2007;Peca等人，2011年;江和埃勒斯，2013;Uchino & Waga, 2013;Mei等人，2016)。最近，SHANK3在亚细胞信号转导通路中起作用，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路，研究表明，SHANK3的耗尽损害了细胞内信号转导(Shcheglovitov et al, 2013;Bidinosti等人，2016)。

然而，在这种疾病中额外的，同时被删除的基因的贡献在很大程度上是未知的。尽管如此，绝大多数患者仍然存在高度可变的染色体缺失，这些缺失可影响SHANK3上或下游的几个基因(Bonaglia等人，2011;Sarasua等人，2014)。一个有趣的候选基因是MAPK8IP2(也被称为JIP2)，它通常在22qDS中被共同删除。JIP2是一种重要的骨架蛋白，能够促进MAP激酶通路蛋白的活性，包括丝裂原活化蛋白激酶、细胞外信号调节激酶和c-Jun n-末端激酶(JNKs) (Whitmarsh, 2006)。MAPK通路的调控激活，特别是JNK蛋白的正确调控，已被证明对神经分化和神经元功能至关重要(Tiwari et al, 2011;科菲,2014)。有趣的是，Tiwari等人(2011)发现JNK抑制导致小鼠胚胎干细胞神经分化受损。因此，可以想象JIP2单倍体不足也会影响早期人类神经发育。支持这一观点的是，对一小群栓-麦克德米德患者的影像学研究发现了一种主要影响小脑形成的神经发育表型(Aldinger et al, 2013)。关键的是，在Shank3敲除小鼠中还没有观察到这种形态学表型。

考虑到缺失的复杂性，我们假设虽然已经诊断出只有SHANK3缺失的少数患者，但22qDS可能不仅是SHANK3杂合缺失的结果，还可能与JIP2缺失有关。在这项研究中，我们提出了初步证据，表明SHANK3和JIP2可能都参与了发生在不同神经发育阶段的疾病特异性表型。基于这些观察，我们提出了一个潜在的疾病机制，涉及MAPK通路和JNK蛋白的调节功能以及mTOR通路活性受损。我们认为，这种复杂的神经发育和功能表型的实现对成功开发潜在的药理学干预至关重要。