虽然正在开发越来越多的药物，但与1990年代相比，美国食品药品管理局(FDA)每年批准的药物数量较少。1截至今天，平均10年内开发药物的成本高达26亿美元。

制药公司正在承认这一问题，并正在研究降低这种代价高昂的低效率的方法。

使用多能干细胞可以解决一个问题吗?

为什么对多能干细胞突然感兴趣?

干细胞并不新鲜：它们最初于1978年在人类脐带血中被发现。3为什么我们认为他们现在可以提供更多帮助?答案在于最近的发展，这些发展促进了它们在体外的受控使用。

干细胞有不同的风味：这里我们专注于人类多能干细胞(hPSCs)，因为与成体干细胞不同，它们可以自我更新并分化成成体的几乎所有细胞类型(胎盘除外)。hPSC包括源自胚胎的人胚胎干细胞(hESC)和可以从已经分化的成体细胞重编程的人诱导的多能干细胞(hiPSC)。4虽然hESCs已经研究了一段时间，但是2006年建立了hiPSC，5为干细胞成为药物发现中更为突出的参与者奠定基础。hiPSCs不需要从人类胚胎中分离干细胞，并且可以避免棘手的伦理和政治问题。相反，hiPSC在理论上可以在任何年龄从患者的活组织检查中生成，并且可以随时存储为用于产生任何细胞类型的库。

虽然这是一个巨大的飞跃，但它并没有转化为药物发现的直接进展，因为干细胞(并且仍然)倾向于显着的实验变异性和可重复性。4此后，进一步的进展已在更好控制干细胞由体外，在扩展，维护和差异化方面具有更高的效率。这些进展与最近在3D细胞培养和片上器官中实现的那些进展相结合，将干细胞研究从其婴儿期转变为其药物发现应用的更成熟阶段。4正如美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)教授凯文•陈(Kevin Chen)所说：“毫无疑问，干细胞对药物发现的影响将在未来几年迅速增长，也许是以指数方式。”

这是干细胞的展示时间

现在我们可以更充分地利用hPSC，它们证明了它们的价值。ihPSCs独特地提供大量与人类疾病相关的细胞。6这是因为hPSCs具有大多数分化细胞缺乏的扩增能力。通过这种方式，陈说：“干细胞将通过提供多样化和强大的细胞资源来帮助药物发现。”

加州大学伯克利分校的博士后研究员Verena Charwat认为，hPSC提供了“一种非常宝贵的探索模型人类遗传变异的带宽以安全和道德上没有问题的方式。“因此，hPSCs不仅便于体外获取大量细胞研究，它们也更具生理学相关性。这是因为与在广泛培养期间倾向于获得人工突变的细胞系不同，hPSC反映了在患者中发现的广泛的遗传变异。

由此可见，hPSC通过增加体外的生理相关性来促进药物发现用于发现药物的细胞模型。一方面，hiPSC可用于通过产生具有患者中发现的确切疾病表型的细胞来“建立临床相关的疾病模型”。因为它促进了患者来源细胞的使用，hPSC也为个性化医疗铺平了道路，特别是对于罕见疾病。例如，一项开创性研究使用来自患有心律失常的患者的iPSC来产生心肌细胞，识别钠通道中的突变并以患者特异性方式定制治疗。7

另一方面，hPSC可以有助于预测药物的毒副作用，这是药物失效的主要原因之一。这是因为可以从一个患者的hPSC产生具有相同遗传背景的不同细胞类型，这样不仅可以在患病器官的体外模型上测试药物，而且可以在可能遭受毒性的其他健康器官的模型上测试药物。副作用，如心脏或肝脏。正如Charwat所指出的那样：

“干细胞将成为筛选不同遗传背景下药物效应和副作用的重要工具。”

hPSC为药物发现提供了额外的好处，因为它们可以直接了解通常调节胚胎发育的新药理学靶点，但也恰好在某些疾病(如癌症)中被破坏。6

最后，hPSCs可以帮助确定对临床试验药物有反应的患者亚群，从而大大降低药物发现的成本。6

捕获量是多少?

如果没有问题，就会在每个药物管道中找到hPSC。首先，陈指出潜在的“法律问题和法规。”还有人提出重编程hiPSC可能带有与突变，基因拷贝数变异和DNA甲基化不完全重置相关的缺陷。6从

逻辑上讲，Charwat谈到了hPSC带来“成本，时间和再现性”的问题。它们对处理中的微小变化比对细胞系等其他细胞更敏感，维护和分化成本更高，需要专门的培养基。“这意味着在不同实验室之间获得可比较的结果可能更加困难。

另一方面，使用源自不同患者的hPSC产生的自然变异，根据Charwat的说法，“具有允许[我们]准确探索这些遗传变异及其在不同生理和病理过程中的作用的巨大好处。 “还不清楚从同一患者获得的不同iPSC之间存在多少内在变异性。6

iPSC在重新编程后的成熟程度出现了一个单独的问题，因为它们通常类似于它们的胚胎对应物。6实际上，Charwat说hPSC不会“重演成人分化的表型，因为它会直接从患者身上表达。”例如，仍然有人争论hPSC是否可用于模拟迟发性成人疾病6因为它们需要时间或外在因素才能充分发展和成熟。此外，虽然hiPSC应该维持患者的基因突变，但它们的重编程可能会影响表观遗传标记：因此，它们的使用可能足以研究单基因而非表观遗传疾病。6这种成熟丧失的一种解决方案可能来自转分化，其中细胞直接从一种细胞类型分化到另一种细胞类型而不必经历中间胚胎细胞样状态。6

最后，Chen强调：“3D细胞培养真正有用，并将不断改进，以满足当前和未来的需求。”3D体外模型提供了增加的微环境控制，可以产生比2D模型更多的预测药物反应。8增加的微环境控制可能对维持体外hPSCs的成熟特别重要，因为它们可能受到物理和生化因素的影响。63D细胞培养还有助于研究多细胞体，例如类器官，其是源自hPSC的器官特异性组织，其对于测试器官水平的药物功效是非常有价值的。4然而，这也意味着必须克服与3D细胞培养相关的障碍，以促进其在药物发现中的流动。有趣的是，陈说“对于某些药物发现应用，2D模型可能比3D具有自己的优势。”

干细胞加速药物发现的时间

掌握干细胞的使用无疑将成为科学界在解决低效药物发现过程中的另一个问题。这一点，再加上在3D细胞培养，微流体和片上器官技术等领域取得的显着进步，有望看到药物发现界在未来几年取得进展。

即使干细胞的使用目前是有代价的，但它必然会很快引起人们的兴趣。特别是，干细胞有望加强针对患者独特需求量身定制的药物的发现。对hPSCs及其分化机制的全面了解也提供了开发全新疗法的潜力：例如，药物可以将患者体内的细胞重新编程为其他类型以对抗疾病吗?6个

不仅可以干细胞限制不成功的药物的数量：他们也承诺让整整一代新药绽放。